Science：響應溫度變化的分子時鐘

來自瑞士日內瓦大學的研究人員揭示了響應溫度變化時鐘基因的分子齒輪。

在我們的身體中許多的過程在白天以一種有規(guī)律的模式波動。這些晝夜節(jié)律（或每天）變化可能是由存在于我們細胞中的局部振蕩器或定位在腦部的主起搏器控制的全身性信號所驅動。

來自瑞士日內瓦大學的Ueli Schibler教授揭示了一個身體體溫節(jié)律影響“時鐘基因”表達和同步局部振蕩器的分子機制。該研究是與洛桑聯(lián)邦理工學院（EPFL）的一個研究小組合作完成，還揭示了一種參與解毒和藥物代謝的蛋白DBP生成是如何受到每日溫度變化的調節(jié)的。這一研究發(fā)布在一期（8月23日）的《科學》（Science）雜志上。

主時鐘還控制發(fā)送給附屬振蕩器的協(xié)調信號。“體溫變化構成了這些每日重設的信號之一，但我們并不知道它如何發(fā)揮功能，”日內瓦大學分子生物學系教授Ueli Schibler解釋說。為了闡明這一問題，研究小組開發(fā)了一種系統(tǒng)使細胞暴露于受刺激的體溫循環(huán)中.。

一種標記活細胞的遺傳工程學技術

“我們發(fā)現(xiàn)溫度循環(huán)調節(jié)了一種叫做CIRP蛋白的節(jié)律性表達，這一分子是每日時鐘基因有力激活的必要條件，”文章的首作者Jörg Morf,說。與大部分調控蛋白相反，CIRP通過直接結合它們控制了基因的表達，CIPR通過附著到基因轉錄物RNAs上在下游起作用。

與洛桑聯(lián)邦理工大學的Felix Naef研究小組合作，研究人員隨后利用他們開發(fā)的的遺傳工程技術鑒別了活細胞中幾乎所有的CIRP靶RNAs。這一成果允許在特定的時間標記轉錄組（所有基因轉錄的RNAs）。“在細胞中CIRP結合了編碼不同晝夜節(jié)律振蕩器蛋白的轉錄物，提高了它們的穩(wěn)定性，使得它們累積，”Ueli Schibler評論說。他們實驗的敏感性甚至使得研究小組能夠定位和計數(shù)一個靶晝夜節(jié)律基因Clock的每個RNA分子。

對解毒和藥物代謝的影響

該系統(tǒng)的功能有點像一個發(fā)條：溫度變化誘導CIRP節(jié)律性生成，轉而增進晝夜節(jié)律振蕩器基因的循環(huán)激活。在人類，在早上和傍晚間觀察到的1°C體溫的差異都呈現(xiàn)出新的意義。“我們近期證實這樣的小波動足以同步細胞振蕩器，”生物學家們報告說。

受到CIRP控制的這些生化齒輪中有一個誘導了參與解毒和藥物代謝的蛋白DBP的循環(huán)累積。“有些抗癌藥物在早上給予患病的小鼠可導致100%的死亡率，而在晚上接受同樣劑量的小鼠卻全部存活了下來。這表明了內部時鐘影響藥物的效應和毒性到了什么樣的程度，”Ueli Schibler說。

我們許多的生理功能，例如心跳頻率、激素分泌或體溫都受到內部時鐘的調控。我們身體中的大部分細胞都具有一個內部時鐘，它由一組“時鐘基因”形成顯示出周期性活動，每隔24小時達到一個高峰。這些局部振蕩器通過定位于腦的一個中心起搏器達到同步。中心起搏器通過光線-黑暗周期循環(huán)來適應物理時間。