表觀遺傳調(diào)控激活前列腺癌中基因組片段

               激活區(qū)域包含許多前列腺癌特異基因，例如前列腺癌zui常見的標(biāo)志物PSA（前列腺特異抗原）和PCA3等。直到現(xiàn)在，人們都并不清楚這些基因是通過表觀遺傳調(diào)控。Clark教授實驗室在以往的研究中證實，相似地前列腺癌基因組的大片區(qū)域也被表觀遺傳調(diào)控沉默，表明癌癥的表觀遺傳組（epigenome）有結(jié)構(gòu)性重排。表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）是著眼于研究不涉及DNA序列改變，通過影響細胞核內(nèi)基因組的結(jié)構(gòu)調(diào)控基因表達的生物化學(xué)改變的一門遺傳學(xué)科。通過某些分子的附著或脫離準(zhǔn)確打開或關(guān)閉DNA結(jié)構(gòu)，使得基因在結(jié)構(gòu)打開時表達，結(jié)構(gòu)關(guān)閉時沉默。

           在表觀遺傳激活方面，新研究表明，一種稱為“甲基化”的表觀遺傳過程往往可通過改變基因起始位點來激活基因，從而推翻了當(dāng)前流行的教條——DNA甲基化只能夠沉默基因。這些研究結(jié)果總的來說對于癌癥的診斷和治療具有廣泛的影響，包括以表觀遺傳為基礎(chǔ)的基因治療，因為它們需要靶向的是基因的某些區(qū)域，而非單個的基因。博士生Saul Bert和Clark教授利用來自前列腺癌細胞的基因表達譜數(shù)據(jù)和全基因組測序技術(shù)，確定了前列腺癌中表觀遺傳激活的基因組部分區(qū)域。隨后他們調(diào)查了激活背后的機制。

              DNA是由稱作“堿基對”的核酸構(gòu)件組成，具體來說就是鳥嘌呤-胞嘧啶（GC）和腺嘌呤-胸腺嘧啶（AT）。不同于基因組的其他部分，在基因組起始位點附近有一些高密度成簇的CG 堿基對。這些CG簇，被稱作“CpG島”，甲基化作用就發(fā)生在這一區(qū)域。“當(dāng)我開始博士研究之時，我們想看看是否CpG島的甲基化喪失會引起癌癥中的基因激活，” Saul Bert說。“我們采用全基因組方法，檢測了包括CpG島在內(nèi)的所有基因轉(zhuǎn)錄起始位點。我們所看到的讓我們感到非常驚訝，基因在超甲基化（hypermethylated）位點激活，這違背了當(dāng)前的認(rèn)知。”“在實驗室我們繼續(xù)證實，如果甲基化非常接近轉(zhuǎn)錄起始位點的CpG島，那么有可能會開啟基因。”“雖然認(rèn)識到甲基化可以觸發(fā)基因激活，代表了思維模式的一種轉(zhuǎn)變。我們還發(fā)現(xiàn)了前列腺癌基因組中一些包含多基因家族、腫瘤相關(guān)基因、microRNAs和癌癥生物標(biāo)記物的區(qū)域，這同樣相當(dāng)重要。這些區(qū)域可通過重要的表觀遺傳重塑被同時開啟。